Бит-Сава Е.М., Белогурова М.Б.
ГБОУ ВПО «СПб Государственная Педиатрическая Медицинская Академия
ГБОУ ВПО «СПб Государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»
Молекулярно-генетические различия спорадического, семейного и BRCA-ассоциированного типов предопределяют фенотипические, иммуногистохимические и клинические особенности рака молочной железы (РМЖ). Этиопатогенетический механизм развития семейного и наследственного рака молочной железы опосредован нарушениями в генах репарации ДНК различной степени пенетраности. Частота встречаемости наследственного РМЖ по данным различных авторов составляет 5-20 % случаев и определяется мутацией в генах наследственной предрасположенности к РМЖ [1,3,21]. Необходимо различать семейный рак и наследственный, первый вариант встречается в 20-25% и характеризуется накоплением случаев РМЖ, РЯ в семье, при отсутствии мутаций в генах-супрессорах. BRCA1 и BRCA2 являются наиболее изученными и часто встречающимися высокопенетрантными генами предрасположенности к РМЖ, в то время как мутации геновCHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 обуславливают средний риск возникновения РМЖ.
Таблица 1.
Гены предрасположенности к РМЖ
|
Гены |
Увеличение риска |
Синдромы |
|
Высокопенетрантные |
В 5 – 20 раз |
BRCA1, BRCA2, RAD51, TP53, STK11\LKB1 PTEN |
|
Сренепенетрантные |
В 1.5 – 5 раза |
CHEK2, PALB2, BRIP1, ATM |
|
Низкопенетрантные |
В 0.7 – 1.5 раза |
FGFR2, TOX3,MAP3K11, CAMK1D, SNRPB, COX11, LSP1, MERIT40, ESR1, ANKLE1 |
Ген BRCA1 представлен 22 кодирурующими и 2 некодирурющими экзонами. Наличие повторяющихся фрагментов в генах BRCA (47 % в BRCA1 и 42 % в BRCA2, преимущественно представленнную за счет Alu-повторов) по всей видимости, определяет их геномную нестабильность [2,3]. Ген BRCA2 состоит из 26 кодирующих и 1 некодирующего экзона и 26 интронов [50]. Как известно, BRCA-ассоциированный РМЖ чаще всего является триждынегавным, что объясняется влиянием BRCA1 на этап созревания, дифференцировки стволовой клетки и ее транcформацию в ERa [6,3,20,55]. При мутации BRCA1 стволовые клетки не дифференцируются в эстрогензависимые клетки, что проявляется в резком снижении уровня последних в культурной среде [8,13,42]. Таким образом, еще к одной фунции гена BRCA1 следует причислить регулирование дифференцировки стволовой клетки в эстрогенпозитивную, что подтвердилось in vivo по высокому уровню экспрессии эмбрионального маркера и низкому уровню рецепторов эстрогенов в условиях блокирования BRCA1 матричной РНК [3,10,13,26,47]. Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции репарации повреждений ДНК и размножения клеток. В интактном состоянии гены BRCA выступают в качестве супрессора опухоли и обеспечивают целостность генома. Белковый продукт гена BRCA1 репрессирует транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстроген-зависимых органов, в частности при половом созревании и беременности. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и больший риск развития молочно-яичникового синдрома [2,13]. Мутации характерные для определенных сообществ и географических групп описаны в популяции евреев Ашкенази, а также среди жителей Исландии, Голландии, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канады и в странах южной и восточной Европы [7,8,23]. Наиболее распространенными мутациями в гене BRCA1 являются: 185delAG, 5382insC, C61G, в гене BRCA2: 6174delT, K3326X, 3036del4 и 6503delTT [4, 7, 8,13]. Наблюдаются значительные вариации в распределении мутаций в различных этнических группах и географических зонах проживания — в российской 79%, в изральиской- 47%,в американской-20% [4,8,13]. Специфические этнические мутации описаны преимущественно в семьях евреев-ашкенази [8, 23,13-16,30,42]. Встречаемость мутаций BRCA 1 среди жителей нашей страны представлена в основном 5 вариациями, 80 % их которых составляет 5382insC [12,15]. Наиболее распространена мутация в 20-м экзоне гена BRCA1-5382insC, которая составляет 80% мутаций в гене BRCA1 и 60% от общего объема мутаций в генах BRCA1/2 [4,6]. Однако, около 20-60% случаев семейного РМЖ и РЯ невозможно объяснить вышеперечисленными генными полиморфизмами, в связи с чем активно изучаются возможные вариации мутаций в других генах, контролирующих клеточный цикл [9, 23, 19,47]. На сегодняшний день нам известны лишь некоторые гены, ответственные за стабильность генома, экспрессия которых меняется в зависимости от нормального функционирования супрессоров BRCA1/2. Одним из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1 является специфический регулятор транскрипции — ген-супрессор р53, который контролирует транскрипционную активность, а также опосредованно является активатором синтеза р21 и МДМ2. Однозначно, что значительная часть BRCA1/2-негативных РМЖ в семьях с высоким риска генетически детерминированных опухолей, вероятно, имеют мутации в высокопенетрантных генах, которые еще не идентифицированы. В то же время, совместное действие средне — и низкопенетрантных генов, вероятно, отвественно за большинство случаев возникновения РМЖ [20,38]. Это может быть справедливо для 50% случаев наследственного и 20% всех случаев спорадического РМЖ. Третий высокопенентрантный к РМЖ и РЯ ген RAD 51 был успешно выделен в 2010 г. Мутация в идентифицированном гене RAD51C встречается в 1,5 — 4% от всех семей, предрасположенных к РМЖ и РЯ с высокой или умеренной пенентрантностью. Герминальные мутации в RAD51C, участвующего наряду с BRCA1\2 в репарации двунитевых разрывов ДНК, определяют предрасположенность к РМЖ и РЯ. Предварительные исследования выполненные в Испании в подтверждают, что RAD51C является одним из генов предрасположенности к РМЖ. Риск развития РМЖ на протяжении жизни у женщин с мутацией в гене RAD51C вариирует от 60 до 80 %, РЯ от 20 до 40 %. Такой вариант генетически детерминирванного РМЖ также как иBRCA-acсоциированный рак встречаются в более раннем возрасте [39]. К генам репарации ДНК со средней пенетрантностью относятся ATM, CHEK2, BRIP1 и PALB2 [22, 29]. Мутации в гене CHEK2 увеличивают риск развития РМЖ в 2-3 раза и в 4-5 раз при наличии семейного онкологического анамнеза [14,31]. Это подтверждает гипотезу, что пенетрантность CHEK2 мутаций в семьях высокого риска модифицируется другими генетическими нарушениями и / или факторами внешней среды. Изменениния в гене CHEK2 встречается в 4% всех случаев наследственного РМЖ, половина из них вызвана определенной founder мутацией [34].
Встречаемость в Германии и Англии мутации в гене PALB2 составляет около 1% [44]. На основе наследственной мнокофакториальной теории, базирурющейся на основе взаимодействия между несколькими генами низкой, средней пенетрантности и внешних факторов окружающей среды, был проведен корреляционный анализ с целью обнаружения новых локализаций мутаций внутри генома [21,28]. Некоторые варианты мутаций с низким риском предрасположенности к развитию РМЖ располагаются в пределах интронов генов FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1 (2q35, 6q22.33, 8q24) [21]. Риски, связанные с этими вариантами являются очень низкими, относительный риск составляет от 1,1 до 1,3, однако, частота их встречаемости в гетерозиготоном состояниях достаточно высокая. Такие низкопенетрантные гены как FGFR2, TOX3 и LSP1 , также имеют большее влияние в семьях с высоким риском РМЖ и РЯ, чем при отстутвии заболевания у кровных родственников. Это еще раз свидетельствует о многофакториальности наследственного заболевания и зависит от большого количество других факторов риска в семьях высокого риска РМЖ [21,29,38,44]. Особое внимание в последнее время уделено гену RAP80, участвующему в репарации ДНК в партнерстве с BRCA1. Предполагается, что основная функция RAP80 заключается в поиске поврежденного участка ДНК. В ходе исследований выявлено, что мутантные белки гена BRCA1 не комплементаны с RAP80, который, в свою очередь, «не позволяет распознать» гену BRCA1 повреждение в ДНК. Активно проводятся исследования, направленные на поиск путей применения комлементарых белков, подобных RAP80 к мутантным BRCA, что возможно будет способствовать «ослаблению» опухолевых клеток и повышению их чвуствительности к воздействию химиотерапии
Диагностика BRCA-ассоциированного РМЖ
Классическими критериями для проведения молекулярного-генетического анализа на предмет наличия мутациив генах предрасположености к РМЖ являются:1) три и более случаев РМЖ или РЯ в семейном анамнезе (один из которых в возрасте < 50 лет); 2) два случая РМЖ в семье в возрасте <40 лет, 3)РМЖ у мужчины и РЯ в раннем возрасте у женщины среди кровных родственников; 4) принадлежность к евреям Ашкенази и РМЖ в возрасте до 60 лет; 5) РМЖ в раннем возрасте и\или молочно-яичниковый синдром у одной больной [12]. В некоторых странах критерии для проведения генетического исследования базируются на 10-20 % вероятности обнаружения мутации на основании предсказательных моделей, таких как BRCAPRO, BOADICEA илиManchester Score, с прогнозированием потенциальной пользы от изменения тактики хирургического лечения пробанда или её родственников. Наблюдение за носителями BRCA включает ежемесячное самообследование, клиническое обследование дважды в год, ежегодную маммографию и МРТ молочных желез с возраста 25-30 лет [38,41,54]. Учитывая средний возраст постановки диагноза BRCA 1 ассоциированный РМЖ в 35-39 лет и BRCA 2 – ассоциированного – в 43 и 54 года скриниговые мероприятия должны начинаться в более раннем возрасте [7,54]. Чем выше плотность ткани молочной железы молодых женщин с высоким уровнем риска развития с учетом морфологии герминальной опухоли, высокой скорости ее распространения, тем более избирательны, специфичны и своевременны должны быть методы раннего выявления злокачественной опухоли. Мультимодальные обследования должны включать МРТ молочных желез, так как это наиболее чувствительный метод исследования, ежегодно в возрасте от 25 до 55 лет [30,35,48]. На сегодняшний день нет данных, позволяющих определить, является ли чередование маммографии и МРТ каждые шесть месяцев или выполнение того и другого вида исследования единожды в год более эффективно в молодом возрасте в связи с высокой частотой «интервальных» раков. Таким образом, знание морфологических особенностей BRCA-ассоциированных опухолей [30] позволяет увеличить специфичность ежегодной цифровой маммографии после 30 лет и эхографии молочных желез каждые полгода [23,45,54].
Лечение BRCA-ассоциированного РМЖ
Решения относительно тактики хирургического лечения РМЖ у носителей мутации BRCA должны базироваться на тех же параметрах, что и лечение спорадического РМЖ при учете более высокого риска контралатерального РМЖ и ипсилатерального рецидива при проведении органосохраняющей операции и радитерапии у больных, не подвергающихся оофорэктомии [24].Эффективность адъювантной лучевой терапии была продемонстрирована в ряде исследований с длительным периодом наблюдения. Действительно, рецидив РМЖ после органосохраняющей операции и лучевой терапии у носителей BRCA1 и BRCA2 мутаций не выше, чем у больных РМЖ без семейной истории, несмотря на более агрессивный тип опухоли и более высокий риск развития контрлатеральной опухоли [40,41]. В доклинических моделях на BRCA1 и p53-дефицитных клетках была продемонстрирована чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам топоизомеразы I , II и соединениям платины [27]. Несмотря на то, BRCA1-ассоциированный РМЖ и РЯ со временем могут стать резистентным к платиновой терапии, в настоящее время возрос интерес к применению цисплатина в неоадъювантном и лечебном режиме. Клеточные линии, с дефективным BRCA1 способны к репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, что делает их наиболее чувствительными к лечению цисплатином [25,46]. С другой стороны, клетки с функционирующим геном BRCA1 более устойчивы к лечению с цисплатином и наиболее чувствительны к терапии паклитакселом. Видимо, трансфекция функциональных BRCA1 в линиях мутантных генов BRCA1 меняет профиль химиочувствительности клетки. Восстановление BRCA1 приводит к апоптозу в ответ на лечение паклитакселом и снижению гибели клеток на фоне терапии цисплатином [1,25,49]. Учитывая высокую степень чувствительности цисплатину при BRCA-ассоциированном РМЖ, который в 80% случаев является триждынегативном, удается достигнуть полного патоморфологического регресса на фоне избирательной неоадъювантной химиотерапии [11, 15, 36]. В ходе молекулярного профилирования базального типа РМЖ, кроме генов BRCA1,2 идентифицированы другие предикторы, модулирующие чувствительность к цисплатину, один из которых — ген p63. Ингибирование p63 способствует Р-73-индуцированному апоптозу клеток триждынегативного РМЖ [37]. Экспрессию P73 и / или p63 можно использовать как биомаркеры, которые могут дополнительно указать на чувствительность к цисплатину в неоадъювантной и лечебном режимах [36,37]. В ряде современных работ, в частностиByrski T. et al. 2010, отмечена высокая эффективность (83%) цисплатина в неоадъювантном режиме: из 12 больных получивших цисплатин в монорежиме у 10 зафиксирован полный лечебный патоморфоз, тогда как при использовании таксансодержащих схем полный регресс получен в 8%, антрациклинсодержащих в 22% случаев BRCAaccоциированного РМЖ [5,10]. В ретроспективном анализе проведенном A. Fourquet et al.2010 применялись химиотерапия по схеме АС , FAC и/или лучевая терапия в группе из 54 пациентов с семейным и 39 больных с BRCA1 /2-ассоциированным РМЖ и/или РЯ (93 опухоли) [28]. В результате полный клинический ответ был достигнут у 15/39 (46%) больных BRCA1 /2-ассоциированным РМЖ и/или РЯ и в 7/54 (17%) семейного РМЖ и/или РЯ (р = 0,008). Полный или частичный клинический ответ наблюдался у 55 из 74 опухолей, получавших неоадъювантноую полихимиотерапию (74,3%) и 68% (13/19 опухолей) на фоне лучевой терапии. Объективный ответ на лучевую терапию был достигнут у всех 6 (100%) больных носителей BRCA1 / 2 мутаций по сравнению с 7 (53.8%) из 13 больных BRCA1 / 2 – негативным семейным РМЖ. Peti et al. в небольшом исследовании оценки эффективности антрациклинсодержащей химиотерапии у 12 больных BRCA1- ассоциированным РМЖ с триждынегативным статусом по сравнению с 55 больными без мутаций в исследуемых генах с РМЖ, обнаружили большую эффективность антрациклинсодержащей химиотерапии в первой группе [43]. При сравнительном анализе в зависимости от статуса герминальных мутаций эффективности неоадъювантной полихимиотерапии по схеме АС (доксорубицин, циклофосфамид) местнораспространенного РМЖ, объективный клинический ответ получен в 100% у пациентов с мутацией BRCA1, в 80% — с мутацией BRCA2 и в 63% случаев спорадического РМЖ. Полного лечебного патоморфоза удалочь достичь в 53% BRCA1 –ассоцииованной опухоли и 14% спорадического РМЖ, при мутации ВRCA2 полного регресса не выявлено.Таким образом, опухоли с мутацией BRCA1 продемонстрировали наибольшую чувствительность к ДНК-разрушающим агентам, чем BRCA2 мутаций или спорадический рак молочной железы [16].
Ингибиторы Поли (АДФ-рибоза) полимеразы (ингибиторы PARP)
Исследование BRCA-дефицитных клеточных линий возвестило начало клинического использования ранее малоизвестной группы препаратов — ингибиторов PARP. Ингибиторы PARP были разработаны как средство монотерапии больных с РМЖ и РЯ с мутацией BRCA, препараты направлены на подавление пути восстановления одноцепочечного повреждения ДНК, ение приводит к запуску апоптоза в клетках с дефектом BRCA, у которых уже есть дефект в системе гомологичной рекомбинации. Чувствительность к ингибиторам PARP в клетках с дефектом в генах – супрессорах значительно выше, чем к препаратам, связывающим ДНК. Во-первых, достаточно редко в клетках с дефектом рекомбинации после применения ингибиторов PARP наблюдается связывание двух цепочек. Во вторых, PARP-1 и 2 участвуют в реактивации репликативных вилок в процессах, независимых от их основной роли в устранении одноцепочечного связывания [51].PARP может быть необходимым при ответе на отложенную элонгацию, наблюдаемом в клетках с дефектом системы гомологичной рекомбинации. PARP1 способствует репарации, связываясь непосредственно с ДНК, а также опосредованно путем привлечения других генов-супрессоров к местам повреждения ДНК. Ингибиторы PARP являются триггерами γ-H2AX и RAD51 в очагах образования. В отсутствие PARP1, спонтанные однонитевые разрывы на крах репликационной вилки запускают начало репарации путем гомологичной рекомбинации. В BRCA2-асссоциированной опухоли, в результате дефицита соответсвенного гена в процессе гомологичной рекомбинации результирующую свернутой репликационной вилки уже не восстановить, что и определяет высокую чувствительность к воздействию ингибиторов PARP. Таким образом, ингибиторы PARP1 играют определяющую роль в гомологичной рекомбинации клеток с дефицитом или мутацией гена BRCA2, приводя к гибели последних. Новые подходы в лечении BRCAaccоциированного рака заключаются в блокировании сигнального пути с помощью искусственной летальности. Принцип искусственной летальности заключается в следующем: при наличии мутации в гене – супрессоре происходит инактивация одного сигнального пути, и злокачественная клетка действует через второй сигнальный путь. В результате данной модели поведения опухолевую клетку возможно обезвредить, блокирую ее второй и, возможно, единственный сигнальный путь. Таким образом, возможно таргетное, селективное воздействие на сигнальный путь опухолевой клетки, что приведет к ее бездействию и гибели, кроме того без токсических, характерных для цитостатиков, побочных эффектов.
PARP-1 является самым распространенным и хорошо изученным, он экспрессируется во всех ядросодержащих клетках человека, за исключением нейтрофилов [18,22,30]. Bryant et al. продемонстрировал снижение выживаемости BRCA2-дефицитных клеток при воздействии ингибиторами PARP NU1025 и AG14361, предшественников AG014699, Farmer et al. отметили чувствительность дефицитных по генам BRCA1, BRCA2 клеточных линий к ингибиторам PARP-1 — KU0058684 и KU0058948 [51]. Обе группы исследователей пришли к выводу, что BRCA-ассоциированные клетки были чувствительны к блокированию PARP и монотерапия ингибиторами PARP, способные выборочно приводить к апоптозу клеток. В исследовании Y. Drew и R.Plummer частичный ответ на фоне терапии олапарибом по 400 мг 2 раза в сутки был достигнут в 39% случаях BRCA-ассоциированного РМЖ. У больных метастатическимBRCA-accoциированным РМЖ, с прогрессированием на фоне 1 линии химиотерапии медиана выживаемости без прогрессирования на фоне олапариба составила 5,7 мес. [19]. Больные с местно-распространенным или метастатическим BRCA-ассоциированным РМЖ получали в непрерывном режиме олапариб по 400 мг или 100 мг дважды в день. Объективный ответ был достигнут в 41% в группе, получавшей олапариб по 400 мг дважды в день, и 22% в группе, принимающий олапариб по 100 мг два раза в день [53]. В исследовании в Калифорнии, ингибитор PARP инипариб (BSI-201) применялся в сочетании с карбоплатином и гемцитабином у больных метастатическим ТНРМЖ. В рандомизированном исследовании фазы II 120 пациентов метастатическим ТНРМЖ получали гемцитабин, карбоплатин (AUC2) 1 и 8 дни и PARP BSI-201 в 1, 4, 8, 11 дни 21-дневного цикла. В результате при добавлении к химиотерапии BSI-201 объективный ответ составил 48 % , в группе без него — 16% (p = 0,002), медиана выживаемости без прогрессирования соответственно 6,9 и 3,3 месяцев, (p <0,0001) и общая выживаемость 9,2 и 5,7 месяцев ( p = 0,0005). [40]. На ASCO-11 O’Shaughnessy et al. представил результаты исследования фазы III инипариба, в котором участвовало 519 больных триждынегативным РМЖ, которые получали гемцитабин и карбоплатин в комбинации с инипарибом или без него. Было обнаружено статистически не значимое увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания в группе, получавшей инипариб (5.1 против 4.1, p = 0,027), (p = 0,01). Одно из возможных объяснений подобного фенома, видимо, объясняется гетерогенной группой охватывающей понятие триждынегативный РМЖ, к примеру, в исследовании не было стратификации пациентов на основе BRCA статуса [22,41]. Инипариб продолжает изучаться в III фазе клинических исследований немелкоклеточного рака легких и РЯ.
Donawho соавт. удалось продемонстрировать более значимый регресс опухоли модели клеточной линии на фоне комбинации велипариба (ABT-888) с карбоплатином или цисплатином, чем без добавления инипариба [17]. В дополнение, отмечено повышение эффективности лучевой терапии на мышиной модели рака грудной железы, на фоне применения велипариба [22]. В II фазе использования комбинации велипариба и темозоломида у больных триждынегативным метастатическим РМЖ выживаемость без прогрессирования составила 5,5 месяцев в группе больных с мутацией в BRCA по сравнению с 1,8 мес без герминальной мутации, что позволяет предположить, что велипариб может быть эффективным только у больных BRCA-ассоциированным РМЖ [18,30]. На сегодняшний день пока так как нет достаточных данных о долгосрочной безопасности ингибиторов PARP. Существуют данные о значительной индукции gH2AX очагов после лечения ингибиторами PARP, при постоянном воздействии на нормальные ткани приводит к вторичному повреждению ДНК. Возможно, периодические перерывы в приеме ингибиторов PARP являются методом профилактики вторичной резистентности. Доклинические данные показали, что в основе потери чувствительности к ингибиторам PARP на фоне терапии последних лежат вторичные внутригенные нарушения BRCA2, что может быть основанием для лечения препаратами платины [50].
Заключение
Идентификация мутаций в генах репарации ДНК позволяет индивидуализировать методы ранней диагностики и терапии BRCA-ассоциированного РМЖ. Ингибиторы PARP представляет собой новый селективный класс препаратов в таргетной терапии BRCA-ассоциированного и триждынегативного РМЖ, наиболее фенотипически определяющего наследственный рак, что позволит осуществить переход от эмпирическому к более целенаправленному подходу в лечении разных типов РМЖ.
Литература
1.Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы // Практическая онкология.-2010.-т.11.-№4.-С258-264.
2.Карпухин А.В., Логинова А.Н., Хомич Е.В., Поспехова Н.И. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы. Медицинская генетика Т.1 №6. 2002. С. 254-261.
3.Киселев B.И., Муйжнейк Е.Л. Наследственный рак и современные возможности лекарственной коррекции генетических дефектов. М. 2011. С.1-16.
4.Любченко Л.Н., Портной С.М., Поспехова Н.И. и др. Клинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы. Молекул. мед. 2007; 1: 8.
5.Портной С.М., Л.Н. Любченко, С.Н. Блохин, с соавт. Особенности BRCA-ассоциированного рака молочной железы и методы профилактики наследственных форм рака молочной железы и яичников. XIV Российский онкологический конгресс. Материалы конгресса 23-25 ноября 2010 года, М.стр. 93-99
6.Поспехова Н.И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики. Автореф. 2010.
7. Соболевский В.А., Любченко Л.Н., Стрельцова Ю.А. Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Медицинская технология. М. 2010.
8.Сытенкова К.В., Гузиева Ж.М., Казаков М.П. Любченко Л.Н. и др. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы.
9. Baudi F, Quaresima B, Grandinetti C. Evidence of founder mutation of BRCA1 in a highly homogeneous population from southern Italy with breast/ovarian cancer. Hum Mutat 2001; 18: 163–4.
10. Byrski Т., Huzarski Т., Dent R. et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Clinical trial 2008. Breast Cancer Res Treatment.
11. Carey L.A., Dess E.C.,Sawyer L. et al. The triple negative paradox: primary tumor sensitivity of breast cancer subtypes. Clin. Cancer Res. 2007;13:2329-2334.
12. Cazzaniga M, Bonanni B. Prevention of ER-negative breast cancer: where do we stand? Cazzaniga M, Bonanni B. Eur J Cancer Prev. 2012 Mar;21(2):171-81.
13. Chesire DM, Dunn TA,Eving CM et al. Identification and aryl hydrocarbon receptor. Cancer Res. P. 2523-2533
14. CHEK2 Breast Cancer Consortium. CHEK2*1100delC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10860 breast cancer cases and 9065 controls from 10 studies. Am J Hum Genet. 2004;74:1175–1182.
15.Colleoni M., Viale G., Zahrieh D. et al. Expression of ER, PgR, Her1, Her2 and response: a study of preoperative chemotherapy. Ann. Oncol. 2008; 19: 465-472.
16.Daniel P. Silver, Andrea L. Richardson, Aron C. Eklund et al. Efficacy of Neoadjuvant Cisplatin in Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol.2010 Vоl.28, №7. – p.1145-1153.
17.Donawho CK, Luo Y, Luo Y, et al. ABT-888, an orally active poly(ADP-
ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical
tumor models. Clinical Cancer Research. 2007;13(9):2728–2737.
18.David J. Hiller, Quyen D. Chu Current Status of Poly(ADP-ribose)
Polymerase Inhibitors as Novel Therapeutic Agents for Triple-Negative Breast
Cancer. Int J.Breast Cancer. 2012
19.Drew Y., Plummer R. The emerging potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors in the treatment of breast cancer. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010, 22:67 – 71
20.Dontu G., El- Ashry D., Wisha M.S. Breast cancer\stem progenitor cells and estrogen receptor. Trends Endocrinol Metabs 15., р.193-197.
21. Easton D., Ghoussaini M., Fletcher O. et al. Genome-wide association analysis identifies three new breast cancer susceptibility loci. Nat Genet. 2012 Jan 22;44(3):312-318.
22.Efimova E.V., Mauceri H.J., Golden D.W. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase
inhibitor induces accelerated senescence in irradiated breast cancer cells and
tumors. Cancer Research. 2010;70(15):6277–6282.
23. ESMO Guidelines Working Group. Ann. Onco.l. 2010; 21 (Suppl 5): p.20-22.
24.Evans D.G., Lalloo F., Hopwood P. et al: Surgical decisions made by 158 women with hereditary breast cancer aged <50 years. Eur J Surg Oncol 31:1112-1118, 2005 CrossRef
25.Fasano J., Muggia F. Breast cancer arising in a BRCA-mutated background: therapeutic implications from an animal model and drug development Annals of Oncology 2009, № 20. – p. 609–614.
26.Fan S., Ma YX, Wang C et al.Role of direct interaction in BRCA ingibition of estrogen receptor activity. Oncogene 20., p.77-87.
27. FedierA., Steiner R.A.,Scwarz V.A. at al. The effect of loss of BRCA on the sensitivity to anticancer agents in p53-deficient cells. Int.J.Oncol. 2003; 22:р.1169-1173.
28.Fourquet A., Stoppa-Lyonnet D., MD, Kirova Y.M. et al. Familial breast cancer Clinical Response to Induction to chemotherapy or radiotherapy Related to BRCA1\2 Mutations Status. Am J Clin Oncol 2009;32:127–131.
29.Jones S, Hruban RH, Kamiyama M, et al. Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene. Science. 2009;324.
30.Isakoff SJ, Overmoyer B, Tung NM, et al. A phase II trial of the PARP
inhibitor veliparib (ABT888) and temozolomide for metastatic breast cancer.
Journal of Clinical Oncology. 2009;28, 15S, 118s.
31. Hemminki K, Müller-Myhsok B, Lichtner P, et al. Low-risk variants FGFR2, TNRC9 and LSP1 in German familial breast cancer patients. Int J Cancer. 2010;126:2858–2862
32. Heywang-Köbrunner SH, Schreer I, Heindel W, Katalinic A. Imaging studies for the early detection of breast cancer. Dtsch Ärztebl Int. 2008;105:541–547.
33.Kadouri L, Hubert A, Rotenberg Y et al. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations. J Med Genet 2007; 44: 467–71.
34.King MC, Marks JH, Mandell JB. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science. 2003;302:643–646
35.Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, et al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) Lancet. 2005;365:1769–1778.
36.Liedtke C., Mazouni C., Hess K. et al. Response to neoadjuvant and long-tem survival in patients with triple-negative breast cancer. J.Clin. Oncol.-2008;26:1275-1281
37.Leong C.O., Vidnovic N.,De Toung M.P. et al. The p63\p73 network mediates chemosensitivity to cisplatin in a biologically defined subset of primary breast cancer. J. Clin. Invest. 2007; 117: 1370-1380
38. Meindl A., Ditsch N., Kast K., Schmutzler R.K. Hereditary Breast and Ovarian Cancer: New Genes, New Treatments, New Concepts. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(19): 323-30.
39. Meindl A., Hellebrand H., Wiek C. Germline mutations in breast and
ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility
gene. Nat. Genet. 2010; 42:410–414.
40.O’Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J.E. et al. Iniparib plus chemotherapy
in metastatic triple-negative breast cancer. New England Journal of Medicine.
2011;364(3):205–214
41.O’Shaughnessy J., Schwartzberg L.S., Danso M.A., Rugo H.S., et al. A
randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with
gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple negative breast cancer. Journal
of Clinical Oncology. 2011;29, supplement,abstract 1007.
42.Peelen T., van Viet M., Petrij-Bosch A. et al. A high proportion of novel mutations in BRCA1 with strong fouder effects among Dutch and Belgian hereditary breast and ovarian cancer families. Am J Hum Genet 1997; 60: 1041–9.
43.Petit T., Wilt M., Rodier J. Are BRCA1 mutations a predictive factor for anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy response in triple negative breast cancers? [2007 ASCO Annual Meeting Proceedings]. J Clin On- col.2007;25(suppl):580.
44.Rahman N., Seal S., Thompson D., Kelly P. et al. PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nat Genet. 2007;39:165–167.
45.Rhiem K., Flucke U., Schmutzler R.K. BRCA1-associated breast carcinomas frequently present with benign sonographic features. Am J Roentgenol. 2006;186 E11-E12; author reply E12-13.
46. Rocca A., Viale G., Gelber R. et al. Pathologic complete remission rate after cisplatin based primary chemoterapy in breast cancer correlate with p63 expression. Cancer Chemother Pharmacol 2008;61:965-971.
47.Shakleton M., Valliant F., Simpson K.J. et al. Generation of functional mammary gland from a single stem cell. Nature 439.р.84-89
48.Schrading S., Kuhl C.K. Mammographic, US, and MR imaging phenotypes of familial breast cancer. Radiology. 2008;246:58–70.
49.Tassone P., Tagliaferri P., Perricelli A. et al. BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA-defective HC1937 human breast cancer cells. Br.J.Cancer. 2003; 88: 1285-1291.
50.Teng D., Bogden R., Mitchell J. et al. Low incidence of BRCA2 mutations in breast carcinoma and other cancer. Nat. Genet. 1996. – Jun;13 (2):241-47
51.Tong W.M.,Yang Y.G., Cao W.H. et al. Poly (ADP-ribose)polymerase-1 plays a rolе in esisupressing mammary tumourigenesis in mice. Oncogene 2007;26:3857-3867.
52.Turnbull C., Rahman N. Genetic predisposition to breast cancer: past, present, and future. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2008;9:321–345
53.Tutt A., Robson M., Garber E. et al. Oral poly (ADP-ribose) inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof – of-concept trial. Lancet. – 2010.-V.376.-p.235-244.
54.Warner E., Plewes D.B., Hill K.A. et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004;292:1317–1325.
55.Welcsh P.L., KingM. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of the breast and ovarian cancer / Hum. molec. Genet. – 2001.- Vol.10 – P.705-713.